该病例为IVB期右肺腺癌伴肺内及肺门、纵膈淋巴结、骨多发转移患者，基因检测结果显示MET14号外显子跳跃突变和MET扩增。患者采用赛沃替尼600mg po qd一线治疗。2个月后复查时，疗效评价为肿瘤大部分缓解（大PR），之后肿瘤一直维持PR。而且治疗过程顺利，期间未发生药物相关不良反应。至今患者已获得超过8个月的无进展生存期（PFS）。该病例由广西医科大学第一附属医院陈泉芳教授提供，并邀请广西医科大学第一附属医院何志义教授进行点评。 ▎基本情况 患者女，57岁。 主诉：患者因“咳嗽、咳痰2月”入院。 既往史：无吸烟、饮酒史。 查体：生命体征正常，心肺腹（-）。 入院后胸部CT检查：右肺上叶肿块，考虑恶性肿瘤；右肺门/纵隔淋巴结转移、右侧胸膜转移、Th7椎体/右侧第7后肋骨转移可能性大，建议增强检查。 ECT：右侧第二前肋、右侧第6肋椎关节、第7胸椎见小片状的显像剂异常浓聚影；SPECT/CT断层融合显像示，右侧第二前肋见不规则小片状低密度影，第7胸椎见不规则密度影伴骨质破坏。结合SPECT/CT断层融合显像，以上改变考虑骨转移瘤。 电子支气管镜检查：（病理YF非妇科液基诊断）涂片：可见癌细胞。 病理：右肺低分化腺癌。 基因检测（来源：组织，方法：NGS）：MET扩增（CN=6）、MET14号外显子跳跃突变（丰度：75.7%）。 诊断：右肺腺癌伴肺内及肺门、纵膈淋巴结、骨多发转移（IVB期），MET14号外显子跳跃突变，MET扩增，PD-L1：70%。 病例提供专家 陈泉芳教授：MET14号外显子跳跃突变合并MET扩增患者一线使用赛沃替尼，疗效和安全性获得双重保障
肺癌精准治疗为肺癌人群实现了更长生存获益。肺癌罕见靶点MET通路也日渐成为肺癌个体化精准治疗的“焦点”之一。在NSCLC中，原发MET扩增患者约占1%-5%，MET14号外显子跳跃突变患者约占3%-4%[1]。
一项MATE分析检索了168项研究，最终纳入12项研究共18464例患者，分析发现，高龄、女性或非吸烟等特征是MET14号外显子跳跃突变发生的高危因素[2]。该病例患者即为57岁无吸烟史的女性，出现MET14号外显子跳跃突变的风险较高。
另有研究结果[3,4]显示，MET14号外显子跳跃突变患者疾病更易复发，生存预期更低。既往MET14号外显子跳跃突变患者使用化疗的中位总生存期（OS）仅6.7个月[5]，肿瘤缓解能力有限，且很多患者不能耐受化疗的毒副作用。而近年来在肺癌领域掀起浪潮的免疫治疗，治疗MET14号外显子跳跃突变也获益有限，客观缓解率（ORR）仅17%，中位无进展生存期（PFS）只有1.9个月[6]。
在化疗、免疫治疗相继乏力的情况下，2021年6月，赛沃替尼在国内的上市打开了MET靶向治疗新纪元，我国迎来了首个高选择性MET抑制剂。
该病例为MET14号外显子跳跃突变和原发MET扩增共存的肺腺癌伴多发转移患者，采用赛沃替尼600mg qd po一线治疗，2个月时疗效即达到大PR，且安全性良好，治疗期间未发生药物相关不良反应，患者PS评分维持0分。且后续随访显示患者持续获益，这更是强力印证了赛沃替尼的优异表现。
专家点评
何志义教授：MET通路异常的晚期NSCLC患者，赛沃替尼精准治疗展现强效缩瘤实力
作为我国目前唯一获批的高选择性MET抑制剂，赛沃替尼不仅治疗MET14号外显子跳跃突变有显著获益，并已经在MET扩增、MET过表达等不同类型的MET通路异常的NSCLC患者中显示出了初步疗效。
一项II期临床研究[7]探索了MET14号外显子跳跃突变的肺肉瘤样癌和其他NSCLC亚型患者中赛沃替尼的疗效和安全性。初步研究数据显示，在中位随访17.6个月时， ORR为49.2%，为众多患者带来肿瘤缓解。随后，在2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）上公布的最终OS和亚组分析结果[8]显示，中位随访28.4个月时，在总人群中，赛沃替尼治疗的中位OS达12.5个月（95%CI：10.5-21.4），18个月OS率为42.1%，24个月OS率为31.5%；在脑转移亚组中，中位OS达17.7个月（95%CI：10.48-NA），18个月OS率为50.0%，24个月OS率为35.7%。此外，赛沃替尼在肺肉瘤样癌、经治等亚组患者中均显示出显著的生存获益，且安全性良好。
值得一提的是，该研究还发现，赛沃替尼治疗不同MET14号外显子跳跃突变类型的NSCLC以及合并MET扩增的患者，疗效均不受影响。而且，合并MET扩增的患者较没有MET扩增的患者的ORR（50.0% vs 38.6%）和PFS（9.6个月 vs 5.8个月）在数值上更优[7,9]。
由此可见，对于MET14号外显子跳跃突变合并MET扩增的NSCLC患者，赛沃替尼可能是一种高效安全的靶向治疗选择。
该病例的MET14号外显子跳跃突变合并MET扩增患者顺理成章选择了赛沃替尼作为一线治疗，肿瘤获得了令人欣喜的大PR，且患者未出现药物相关不良反应。目前，患者PFS已有8月余，并仍在持续获益中。期待未来有更多的赛沃替尼研究结果不断产出，造福众多MET通路异常患者。
何志义 教授
广西医科大学第一附属医院
呼吸与危重症学科，二级教授，博士生导师
中华医学会呼吸病分会 委员
广西医学会呼吸病分会 副主任委员
中华医学会呼吸病分会呼吸慢病基层学组 委员
中国医师学会呼吸医师分会慢阻肺工作组 委员
2020广西高等学校卓越学者
2020中国优秀呼吸医师奖
2020广西医学高层次人才
主任医师，硕士研究生导师，博士研究生
广西医科大学第一附属医院呼吸与危重症医学科
中国肺癌防治联盟免疫治疗委员会委员
中国医师协会呼吸医师胸膜疾病介入诊疗学组会员
中国呼吸肿瘤协作组委员
广西呼吸分会肺栓塞学组 副组长
广西抗癌协会肿瘤免疫治疗专业委员会委员兼青委副主委
广西医师协会内镜协会委员兼青委常委
广西中西医结合学会委员
参考文献：
[1]Guo R, Luo J, Chang J, et al. MET-dependent solid tumours - molecular diagnosis and targeted therapy. Nat Rev Clin Oncol. 2020 Sep;17(9):569-587.
[2]Vuong HG, Ho ATN, Altibi AMA, et al. Clinicopathological implications of MET exon 14 mutations in non-small cell lung cancer - A systematic review and meta-analysis. Lung Cancer. 2018 Sep;123:76-82.
[3]Li Y, Gao L, Ma D, et al. Identification of MET exon14 skipping by targeted DNA- and RNA-based next-generation sequencing in pulmonary sarcomatoid carcinomas. Lung Cancer. 2018 Aug;122:113-119.
[4]Tong JH, Yeung SF, Chan AW, et al. MET Amplification and Exon 14 Splice Site Mutation Define Unique Molecular Subgroups of Non-Small Cell Lung Carcinoma with Poor Prognosis. Clin Cancer Res. 2016 Jun 15;22(12):3048-56.
[5]Chien-Hung Gow, Min-Shu Hsieh, Shang-Gin Wu, et al. A comprehensive analysis of clinical outcomes in lung cancer patients harboring a MET exon 14 skipping mutation compared to other driver mutations in an East Asian population. Lung Cancer. 2017 Jan;103:82-89.
[6]Sabari JK, Leonardi GC, Shu CA, et al. PD-L1 expression, tumor mutational burden, and response to immunotherapy in patients with MET exon 14 altered lung cancers. Ann Oncol. 2018 Oct 1;29(10):2085-2091.
[7]Lu S, Fang J, Li X, et al. Once-daily savolitinib in Chinese patients with pulmonary sarcomatoid carcinomas and other non-small-cell lung cancers harbouring MET exon 14 skipping alterations: a multicentre, single-arm, open-label, phase 2 study[J]. Lancet Respir Med. 2021 Oct;9(10):1154-1164.
[8]Lu S et al.(2022)Final OS results and subgroup analysis of savolitinib in patients with MET exon 14 skipping mutations(METex14+)NSCLC.ELCC 2022,2MO.
[9] Lu S, et al. Lancet Respir Med. 2021;9(10):1154-1164. Supplementary appendix 2.
